eOphtha

Menu

 

 

HIV  and  Eye  Diseases: Our  Experience & Review  of  Literature.

Dr.  Alay  S.  Banker,Dr.  Rohan  Chauhan, Dr.  Deepa  A.  Banker, Banker’s  Retina  Clinic  and  Laser  Centre,5,  Subhash  Society,  Navrangpura,  Ahmedabad,  380009.  India,e- mail:  alay.banker@gmail.com


Introduction:

By  2007,  more  than  one  million  people  were  living  with  HIV  infection  in  the  United  States,  and  an  estimated  33.2  million  people  were  infected  with  HIV  worldwide.[101]    Women  all  around  the  world  now  account  for  one  quarter  of  HIV  infections,  and  HIV  disease  disproportionately  affects  racial  and  ethnic  minorities.  Most  HIV-infected  individuals  are  in  sub-Saharan  Africa,  but  the  number  of  new  cases  is  increasing  rapidly  in  other  areas  of  the  world,  including  India[1]  and  Southeast  Asia.  In  the  vast  majority  of  cases  worldwide,  HIV  transmission  occurs  through  heterosexual  contact.  Infections  attributed  to  perinatal  transmission  from  mother  to  child  and  from  transfusion  of  blood  and  blood  products  have  dropped  markedly.[101]  There  has  also  been  a  steady  decline  in  new  HIV/AIDS  diagnoses  among  injection-drug  users.[101]
In  spite  of  the  widespread  use  of  highly  active  antiretroviral  therapy  (HAART)  today,  ocular  manifestations  of  AIDS  at  some  point  affect  50  to  75%  of  infected  persons.[2]  Opportunistic  infections  develop  when  there  is  a  deterioration  of  the  immune  status  of  the  individual  which  can  be  measured  with  the  help  of  CD4  cell  counts.  Posterior  segment  lesions,  especially  cytomegalovirus  (CMV)  retinitis,  can  be  associated  with  severe  visual  morbidity.  Corneal  and  anterior  segment  lesions  affect  more  than  50%  of  all  HIV  patients.[3]  Ocular  adnexal  complications,  seen  in  about  25%  of  patients,[3]  can  be  a  sign  of  severe  systemic  immunosuppression.  Also,  the  spectrum  of  ocular  manifestations  of  AIDS  in  the  developing  world  differs  from  that  of  developed  nations.[4]
Treatment  of  HIV  infection  with  HAART  (  highly  active  anti-retroviral  therapy)  seeks  to  inhibit  progression  to  AIDS  (defined  by  a  CD4  cell  count  of  <  200  cells/mm3)  or  death.  This  is  achieved  by  reducing  plasma  HIV  RNA  to  permanently  low  levels,  reduction  in  the  viral  load  and  a  rise  in  CD4  cell  counts  which  helps  in  improvement  in  the  immune  status  of  the  individual.  [2]    With  the  advent  of  HAART,  HIV  and  AIDS-related  morbidity  and  mortality  have  drastically  decreased  in  the  developed  world,  but  since  more  patients  live  longer  and  there  are  more  HIV-positive  patients,  the  overall  population  based  prevalence  would  be  expected  to  creep  up.  However,  the  situation  in  the  developing  countries  is  still  grim  even  with  advent  of  HAART.  While  the  clinical  immune  recovery  is,  in  general,  of  great  benefit  to  the  patient,  about  10–25%  of  people  initiated  on  HAART,  experience  ''immune  recovery''  or  immune  reconstitution  inflammatory  problems,  including  those  occurring  in  the  eye  leading  to  severe  visual  loss. 
In  a  study  by  Goldberg  et  al,  they  showed  that  in  the  pre-HAART  era,  CMV  retinitis  was  the  most  common  HIV-associated  retinopathy,  occurring  in  20%-40%  of  patients.  Retinal  detachment  occurred  in  24%-50%  of  patients  annually.  Herpetic  retinopathy  and  toxoplasmosis  retinochoroiditis  occurred  in  1%-3%  of  patients  and  Pneumocystis  carinii  choroiditis,  syphilitic  retinitis,  tuberculous  choroiditis,  cryptococcal  choroiditis,  and  intraocular  lymphoma  occurred  infrequently.  As  compared  to  that,  in  the  HAART  era  there  was  a  80%  decline  in  the  incidence  of  CMV  retinitis.  The  incidence,  visual  morbidity,  and  mortality  of  CMV  retinitis  and  other  HIV-associated  retinopathies  decreased  in  the  era  of  HAART.[5]    Similarly,  another  study  from  Croatia  found  that  the  mortality  had  decreased  to  59.3%,  vascular  changes  had  reduced  to  54.3%  and  incidence  of  CMV  retinitis  reduced  from  57.2%  to  7.6%  from  pre  HAART  to  post  HAART  era.[6]
The  purpose  of  this  article  is  to  provide  a  comprehensive  update  of  the  important  anterior,  posterior  segment  and  adnexal  manifestations  in  HIV-positive  patients.

Ophthalmic  Manifestations  of  AIDS:

Looking  back  over  the  past  26  years,  from  the  first  case  detection  in  1982,  the  study  of  HIV-related  eye  disease  can  be  divided  into  several  eras  separated  by  distinct  periods  of  transition.[101]  The  first  era  was  a  short  period  of  rapid  discovery,  in  which  the  spectrum  of  ophthalmic  disorders  associated  with  AIDS  was  identified.  Ophthalmic  manifestations  of  AIDS  can  be  catagorized  as  follows:
I.  Opportunistic  infections 
A.  Retina 
  1.  CMV  retinitis 
  a.  Complications 
  (1)  Immune  recovery  uveitis 
  2.  Other  retinal  infections  (caused  by  various  agents,  VZV,  and  Toxoplasma  gondii  being  most  common;  most  occur  in  less  than  1%  of  patients  with  AIDS). 
B.  Choroid  (uncommon;  caused  by  various  agents,  fungi  and  mycobacteria  being  most  common) 
C.  Ocular  surface  and  adnexa  (important  agents  include  VZV,  microsporidia,  molluscum  contagiosum  virus). 
II.  Vascular  abnormalities 
A.  Microvasculopathy 
  1.  HIV  retinopathy  (cotton-wool  spots,  retinal  haemorrhages) 
B.  Retinal  arteriolar  and  venular  occlusions  (uncommon) 
III.  Neoplasia
  A.  Kaposi  sarcoma  (conjunctiva,  eyelids) 
  B.  Lymphoma  (intraocular) 
  C.  Squamous  cell  carcinoma  (conjunctiva) 
IV.  Other  disorders  of  uncertain  pathogenesis 
  A.  Intraocular  inflammation 
  1.  Chronic  anterior  uveitis  (uncommon) 
  2.  Chronic  multifocal  retinal  infiltrates  (uncommon)
  3.  Iatrogenic  uveitis  (drug  related:  cidofovir;  rifabutin) 
  B.  Blepharitis 
  C.  Dry  eye 
V.  Neuroophthalmic  disorders  associated  with  orbital  or  intracranial  disease

The  spectrum  of  AIDS-related  eye  diseases  differs  in  various  parts  of  the  world.  Squamous  cell  carcinoma  of  the  conjunctiva  and  ocular  tuberculosis  have  been  greater  problems  in  Africa  than  CMV  retinitis,  attributed  to  the  fact  that  patients  die  of  other  complications  before  reaching  levels  of  immunodeficiency  associated  with  CMV  disease.  During  the  early  years  of  the  epidemic  in  the  United  States,  the  prevalence  of  CMV  retinitis  increased  as  treatment  of  other  life-threatening  opportunistic  infections  improved,  and  patients  survived  longer.  As  was  feared,  the  same  phenomenon  is  now  being  seen  in  the  developing  world.  As  treatments  for  HIV-associated  opportunistic  infections  and  neoplasms  improve  worldwide,  CMV  retinitis  may  emerge  as  a  global  problem.

Cytomegalovirus  retinitis:
Cytomegalovirus  retinitis  is  the  most  common  AIDS-related  ocular  opportunistic  infection  and  can  develop  in  up  to  40  to  50%  of  AIDS  patients  prior  to  HAART.[7,8]    Although  its  incidence  has  declined  markedly  since  the  advent  of  HAART  in  the  western  world,  it  still  remains  the  leading  cause  of  ocular  morbidity  in  the  developing  countries.[9]    In  India,  CMV  retinitis  still  remains  the  commonest  ocular  manifestation  in  AIDS  cases.[10,11]  In  our  series  of  1286  cases,  the  incidence  of  CMV  retinitis  remains  high  even  in  the  era  of  HAART.  It  may  be  unilateral  to  start  with,  but  up  to  52%  will  eventually  develop  bilateral  disease.  [12] 
Clinical  findings:  There  are  three  clinical  forms  of  CMV  retinitis.  The  classical  form  (pizza  pie  retinopathy  or  cottage  cheese  with  ketchup)  is  characterized  by  confluent  retinal  necrosis  with  haemorrhage  that  develops  mostly  in  the  posterior  retina.  The  advancing  edge  of  these  lesions  is  usually  very  sharp  and  spreads  contiguously.  In  contrast,  the  indolent  form  is  recognized  as  a  granular  lesion  in  the  peripheral  retina,  often  with  little  or  no  haemorrhage.  A  third  uncommon  presentation  is  frosted  branch  angiitis.  Because  approximately  15%  of  patients  with  active  CMV  retinitis  are  asymptomatic,  routine  screening  with  dilated  indirect  ophthalmoscopy  has  been  recommended  at  three-month  intervals  in  patients  with  CD4+  counts  less  than  50  cells/µl.[13]  Cytomegalovirus  retinitis  may  result  in  either  serous  or  rhegmatogenous  retinal  detachment,  although  the  latter  is  much  more  common.  Rhegmatogenous  retinal  detachment  has  been  reported  in  13  to  29%  of  patients  with  CMV  retinitis  and  may  occur  during  the  active  or  healed  phase  of  the  disease.  However,  since  the  advent  of  HAART,  incidence  of  retinal  detachment  has  decreased  by  approximately  60  to  77%  in  the  western  world.[14]  In  contrast,  in  our  series,  the  incidence  of  CMV-related  retinal  detachment  was  found  to  have  increased.  This  may  be  due  to  higher  number  of  patients  taking  inappropriate  HAART,  or  people  taking  HAART  have  larger  areas  of  healed  CMV  retinitis  which  eventually  develop  necrotic  holes  leading  to  detachment.[15,16]

Treatment: 
Treatment  of  CMV  retinitis  is  individualized  and  depends  upon  the  location  of  the  active  retinitis  and  the  immune  status  of  the  patient.  Currently  available  anti-CMV  agents  include  ganciclovir  and  its  prodrug  valganciclovir,  foscarnet,  cidofovir,  fomivirsen,  ganciclovir  implant  and  oral  valganciclovir.  A  brief  summary  of  these  drugs  is  provided  in  table  1.(Click here to download the table in pdf format)
Initial  Drug  Treatment:
The  most  important  therapeutic  manoeuvre  for  the  initial  treatment  of  newly  diagnosed  CMV  retinitis  is  to  start  HAART  (for  patients  not  taking  antiretroviral  drugs)  or  to  reestablish  immune  recovery  (for  HAART-failure  patients,  by  changing  antiretroviral  medications,  if  possible);  however,  it  is  a  common  practice  among  HIV  specialists  to  delay  the  start  of  HAART  for  patients  with  systemic  infectious  diseases,  such  as  tuberculosis,  until  treatments  for  the  infections  are  started,  to  reduce  the  risk  of  systemic  inflammatory  reactions  against  the  pathogens.  The  same  may  be  true  for  reducing  the  risk  of  IRU.  After  the  start  of  HAART,  immune  recovery  is  not  achieved  immediately;  therefore,  anti-CMV  drugs  should  be  given  until  certain  immunologic  (and  possibly  virologic)  parameters  are  achieved.  The  induction  treatment  should  be  continued  until  CMV  retinitis  is  inactive,  to  limit  the  size  of  lesions.  Doing  so  presumably  reduces  the  risk  of  retinal  detachment  and  vision  loss  in  individuals  who  have  the  prospect  of  prolonged  survival.
Discontinuation  of  Anti-Cytomegalovirus  Treatment: 

Immune  recovery  allows  eventual  discontinuation  of  specific  anti-CMV  therapy  without  reactivation  of  infection.  A  decision  to  discontinue  anti-CMV  drugs  usually  is  based  on  several  factors:  a  sustained  rise  in  CD4+  T-lymphocyte  count;  a  drop  in  HIV  blood  level;  duration  of  HAART  that  is  sufficient  to  affect  immune  recovery;  and  inactivity  of  CMV  retinitis  lesions.  Patients  receiving  HAART  should  have  CD4+  T-lymphocyte  counts  of  more  than  100  to  150  cells/μl  for  at  least  three  to  six  months.[17]  Moreover  HIV  blood  levels  should  have  dropped  by  2log10  units,  to  fewer  than  200  copies/ml.  HIV  blood  levels  can  be  a  useful  marker  for  eventual  reactivation.
Monitoring  Patients: 
CMV  retinitis  eventually  can  reactivate  after  anti-CMV  drugs  are  stopped;  studies  have  estimated  that  the  risk  of  recurrence  is  approximately  0.02  events/PY.  Thus,  continued  monitoring  of  patients  is  critical.  CD4+  T-lymphocyte  count  is  the  laboratory  measure  followed  most  commonly,  but  a  rising  or  very  high  HIV  blood  level  may  be  an  additional  important  indicator  of  risk  for  new  CMV  retinitis  lesions  or  reactivation  of  after  discontinuation  of  anti-CMV  drugs.
Screening  Strategies:
Serial  ophthalmic  examinations  and  patient  education  about  symptoms  of  CMV  retinitis  are  additional  components  of  effective  monitoring  programs.  Periodic  screening  examinations  of  patients  with  CMV  retinitis  for  reactivation  (and  of  people  at  risk  for  new  disease)  is  a  well-accepted  practice,  although  there  is  little  evidence  to  support  the  common  recommendation  that  examinations  be  performed  at  three-month  intervals.  The  percentage  of  asymptomatic  patients  seems  to  be  higher  among  those  who  are  experienced  with  HAART,  possibly  because  of  reduced  disease  activity;  this  observation  highlights  the  need  for  screening  programs.  Because  the  incidence  of  CMV  retinitis  is  decreased,  screening  will  need  to  be  targeted  to  those  at  greatest  risk,  and  because  the  infection  can  occur  in  patients  with  good  parameters  on  current  laboratory  tests,  better  markers  of  impaired  CMV  immunity  are  needed. 

Necrotizing  herpetic  retinopathy:
Necrotizing  herpetic  retinopathy  (NHR)  is  a  continuous  spectrum  of  posterior  segment  inflammation  induced  by  herpes  viruses,  most  commonly  varicella  zoster  virus  (VZV).  Its  two  most  recognizable  clinical  patterns  are  ARN  and  PORN.[18]  Usually,  the  former  occurs  in  healthy  persons  and  AIDS  patients  with  only  mild  immune  dysfunction  and  elevated  CD4+  counts,  whereas  the  latter  usually  develops  in  those  who  are  severely  immunosuppressed.  In  addition  to  varicella  zoster  virus,  herpes  simplex  virus  and  CMV  have  been  isolated  in  patients  with  ARN,  and  herpes  simplex  in  eyes  with  PORN.[11]  The  differential  features  between  ARN,  PORN  and  CMV  retinitis  are  given  in  Table  2.

Table  2:    Differentiating  features  of  Viral  retinitis  in  AIDS  patients

 

ARN

PORN

CMV Retinitis
Immune status

Immunocompetent

Immunosuppressed Immunosuppressed
Laterality

Unilater/Bilateral

Bilateral

Unilateral/Bilateral

Visual  loss

Usually  gross

Early  loss  of  vision

Variable

Anterior  Segment

Mild-moderate  Ant.  Uveitis

  Non  Granulomatous  Uveitis

Usually  normal

Vitreous  reaction

Significant  vitritis

Minimum/No  Vitritis

Minimum/No  Vitritis

Retinal  involvement

Full  thickness

Deep  retinal  involvement 

Full  thickness  with  Granular  border

Pattern  of  involvement

Multifocal,  predominantly  peripheral

Multifocal  ,  early  macular  involvement

Usually  Unifocal  ,  starts  peripherally

Vasculitis

Common

Uncommon

Seen 

Retinal  hmges

common

Uncommon

Common 

Retinal  detachment

Common

Common

Less  common

Optic  nerve  involvement

Common

Uncommon

Uncommon

Progression

Rapid

Rapid

Slow

 

Toxoplasmosis:
In  the  majority  of  AIDS  cases,  toxoplasmosis  is  a  primary  infection  rather  than  a  reactivation.  Ocular  toxoplasmosis  in  AIDS,  in  contrast  to  toxoplasmosis  in  immunocompetent  individuals,  can  be  bilateral,  multifocal,  and  not  associated  with  chorioretinal  scars.  It  may  cause  a  variety  of  ocular  abnormalities  including  iritis,  vitritis,  choroiditis,  multifocal  or  diffuse  necrotizing  retinitis,  papillitis  or  retrobulbar  neuritis,  or  outer  retinal  toxoplasmosis.[19]  Toxoplasma  retinitis  may  resemble  CMV  retinitis;  however,  intraocular  inflammation  is  usually  more  severe  and  hemorrhages  are  fewer.  Treatment  with  standard  antiparasitic  drugs  (pyrimethamine,  clindamycin,  sulfonamides)  is  successful  in  controlling  ocular  toxoplasmosis  in  most  cases.

Choroiditis:

Pneumocystis:
Ocular  manifestations  of  P.  carinii  include  conjunctivitis,  orbital  mass,  optic  neuropathy,  and  choroiditis.[20]  It  is  seen  as  classically  bilateral  and  multifocal  yellowish,  well-demarcated,  choroidal  lesions  located  in  the  posterior  pole  not  associated  with  vitritis,  iritis,  or  vasculitis.[21]  Ocular  lesions  respond  in  most  cases  to  induction  and  subsequent  maintenance  treatment  with  systemic  pentamidine,  trimethoprim  and  sulfamethoxazole,  or  dapsone.

Mycobacterial  disease:
Tuberculosis  (TB)  implies  the  presence  of  active  disease  from  infection  with  the  acid-fast  bacillus.[22]  Mycobacterium  tuberculosis  is  the  commonest  systemic  opportunistic  infection  associated  with  AIDS  even  though  ocular  TB  is  not  as  common.[23]  It  is  important  to  consider  it  as  a  differential  diagnosis,  especially  in  developing  countries  like  India. 
Clinical  manifestations  include  ulcers,  tubercles,  granular  masses  or  pedunculated  polypoid  tumours.  Patients  may  present  with  localized  nodule  in  the  eyelid  simulating  chalazion.  Orbital  and  lacrimal  gland  involvement  by  M.  tuberculosis  leads  to  localized  granuloma  though  unusually  they  can  present  as  a  conjunctival  mass.  Infection  of  the  iris  can  present  either  with  or  without  iris  nodules.  TB  is  also  a  known  cause  of  uveitis,  although  it  is  uncommon,  even  among  those  with  systemic  TB.[24]  TB  may  cause  interstitial  keratitis  with  stromal  infiltration.  Interstitial  keratitis  secondary  to  TB  may  be  associated  with  uveitis.  It  may  occur  as  an  isolated  finding  or  in  association  with  scleritis.  Sclerokeratitis  can  be  seen  with  peripheral  stromal  inflammation  in  a  triangular  fashion  associated  with  localized  scleritis.  Localized  lesions  are  focal  elevated  nodules  of  the  sclera  that  may  undergo  necrosis  leading  to  scleromalacia  and  scleral  perforation  if  untreated.  Diffuse  scleritis  is  less  common  than  localized  nodular  scleritis.  M.  tuberculosis  infection  of  the  conjunctiva  may  involve  the  palpebral,  bulbar,  or  forniceal  conjunctiva.  Tuberculous  conjunctivitis  is  a  very  rare  condition  in  the  developed  world.  In  recalcitrant  cases  of  chronic  red  eye,[25]  a  definitive  diagnosis  requires  the  identification  of  Mycobacterium  tuberculosis  organisms  in  conjunctival  biopsy  specimens,  either  through  microscopic  detection  of  acid-fast  bacilli  or  through  more  sensitive  culture  techniques.  Keratoconjunctivitis  may  occur  in  association  with  cutaneous  TB.[26]  While  intraocular  disease  is  mostly  a  secondary  infection,  cutaneous  TB  is  almost  always  primary.[27]  Commonest  posterior  segment  manifestations  include  discrete  choroidal  tubercles  or  solitary  mass-like  lesions  of  the  posterior  pole.  Rarely,  endogenous  endophthalmitis  also  occurs.
Treatment: 
Systemic  anti-tuberculous  therapy  (ATT)  with  drugs  such  as  isoniazid,  rifampin,  pyrazinamide  and  ethambutol  is  important  as  pulmonary  or  other  foci  of  disease  may  coexist.  Modified  DOTS  regimen  (Directly  Observed  Treatment  Short  course)  is  the  recommended  regime  in  India.  Specific  ocular  treatment  should  be  instituted  along  with  ATT.  There  have  been  reports  of  scleral  TB  responding  favorably  to  additional  topical  (every  2  h)  and  subconjunctival  (every  three  days)  streptomycin  sulfate  along  with  ATT  with  healing  of  the  lesion.  In  individuals  with  HIV  infection,  therapy  may  require  longer  duration  and  additional  drugs.  Newer  drugs  have  also  been  incorporated  in  the  ATT  group  of  drugs,  especially  in  the  newer  setting  of  multidrug-resistant  TB,  particularly  in  case  of  HIV-infected  individuals.  These  include  quinolones,  newer  rifamycins  like  rifabutin  and  macrolides  antibiotics.

Fungal  infections:
In  the  general  population,  fungal  corneal  ulcers  are  rare  in  the  absence  of  preceding  trauma,  ocular  surface  disease  or  corticosteroid  therapy  while  HIV/AIDS  patients  can  develop  spontaneous  fungal  infections.  Candida  causes  anterior  segment  keratitis.  Cryptococci  commonly  triggers  posterior  segment  pathology  although  they  can  sometimes  cause  conjunctivitis,  limbal  infection  and  iris  granulomas.[28]  Cryptococcus  albidus  causing  scleral  ulceration  has  been  reported.[29]  Histoplasma  and  Pneumocystis  are  more  likely  to  result  in  bilateral  disease  with  corneal  perforation.[30]  Hence,  culture  or  biopsy  of  lesions  is  important  for  HIV-infected  patients  with  ocular  surface  infections,  to  differentiate  between  bacterial  and  fungal  etiology. 

Cryptococcus:
Cryptococcus  meningitis  is  the  most  common  cause  of  AIDS-related  neuro-ophthalmolgic  lesions.  Cryptococcal  choroiditis  may  be  multifocal,  solitary,  or  confluent  and  may  be  associated  with  eyelid  nodule,  conjunctival  mass,  granulomatous  iritis,  iris  mass,  vitritis,  necrotizing  retinitis,  endophthalmitis,  and  optic  neuritis.[28]  Fluconazole  maintenance  therapy  200  mg/day  is  currently  recommended  in  all  patients  even  in  the  era  of  HAART.

Spirochaetal  infections:

Treponema  pallidum
Ocular  syphilis  caused  by  Treponema  pallidum  tends  to  present  with  more  aggressive,  severe  and  relapsing  manifestations  in  HIV-positive  hosts  as  compared  with  immunocompetent  hosts.[32,33,34]    All  patients  with  syphilis  should  be  evaluated  for  HIV  and  vice  versa.  Anterior  segment  manifestations  of  syphilis  include  chancres  of  the  conjunctiva  (primary  syphilis),  conjunctivitis  (secondary  syphilis)  and  gummata  (late  syphilis).[32]  Conjunctivitis  can  be  granulomatous  and  histologically  similar  to  sarcoidosis.  The  diagnosis  of  syphilis  is  done  by  serologic  screening  and  confirmatory  tests  such  as  the  rapid  plasma  reagin  or  fluorescent  treponemal  antibody  absorbent  tests,  respectively.  Direct  examination  using  darkfield  microscopy  or  biopsy  of  suspicious  lesions  can  be  performed  if  results  are  uncertain.  Isolated  episcleritis  and  scleritis  are  uncommon  during  any  stage  of  the  disease,  but  when  present,  are  usually  features  of  secondary  or  late  syphilis.
Treatment  of  ocular  syphilis  is  similar  to  that  of  neurosyphilis.  The  most  effective  treatment  involves  high-dose  IV  penicillin  G  12  to  24  million  units/d  for  14  days.[34,35]    Because  of  the  high  rate  of  relapse,  HIV-positive  patients  are  recommended  to  have  extensive  follow-up  subsequently  at  least  for  two  years.[36]

Bacterial  keratitis:
The  risk  of  infection  with  this  ''normal''  flora  may  be  greater  for  severely  immunosuppressed  individuals.[37]  Staphylococcus  aureus  ,  Staphylococcus  epidermidis  and  Pseudomonas  aeruginosa  are  most  frequently  implicated.[37]  Some  cases  of  recalcitrant  infection  may  require  keratoplasty  and  even  evisceration  of  the  globe.[38,39,40]  Other  risk  factors  predisposing  to  epithelial  defects  include  the  use  of  crack  cocaine  by  HIV-infected  individuals.[41]
The  clinical  presentation  of  bacterial  keratitis  in  HIV-infected  individuals  differs  from  that  in  the  general  population.  In  immunosuppressed  individuals,  they  are  usually  bilateral,  involve  multiple  pathogens  and  carry  a  higher  risk  of  perforation.  There  have  been  reports  of  eyes  having  to  be  eventually  enucleated  despite  having  been  treated  with  intensive  antibiotic  therapy,  based  on  in  vitro  sensitivities,  for  more  than  two  weeks.  Paucity  of  inflammation  in  immunosuppressed  patients  also  contributes  to  delay  in  diagnosis  and  treatment.  Gram  staining  and  culture  helps  in  the  identification  of  the  etiological  agent.  Systemic  treatment  with  ceftriaxone  or  other  appropriate  antibiotics  must  be  used  to  treat  gonococcal  conjunctivitis.  Topical  therapy  alone  will  be  ineffective.

Microsporidial  keratitis: 
Microsporidia  are  spore-forming,  obligate  intracellular,  protozoan  parasites.  They  occur  when  the  CD4  +  counts  drop  to  about  100cells/cu.mm.  39  to  44%  of  HIV-infected  individuals  with  diarrhoea  are  infected  with  microsporidia,  in  comparison  to  only  2.3%  of  HIV-infected  individuals  without  diarrhoea.  [42]    AIDS-associated  microsporidial  keratoconjunctivitis  is  characterized  by  bilateral  superficial  punctate  epithelial  keratitis,  white  intraepithelial  infiltrates,  mild  anterior  chamber  reactions,  and  conjunctivitis  in  the  form  of  mild  conjunctival  follicular  hypertrophy.[42,43]  Patients  may  complain  of  photophobia  and  grittiness.  Vision  loss  is  secondary  to  keratitis.  Diagnosis  is  by  Gram  or  Giemsa  stain  and  spores  from  conjunctival  scrapings  or  corneal  biopsies  can  be  easily  seen  with  Masson  trichrome  or  Giemsa  stain.  Immunofluorescence  and  electron  microscopy  can  help  confirm  the  diagnosis. 
Treatment: 
Fumagillin  70  mg/mL  eye  drops  are  used  indefinitely  in  HIV-positive  individuals.  [44]  Albendazole  400  mg  twice  daily  orally  should  be  used  as  an  adjunct  for  the  management  of  systemic  infection.

Cytomegalovirus  keratitis: [45]
CMV  which  can  be  transmitted  by  blood,  saliva,  breast  milk,  and  mucous  membrane  contact  is  usually  asymptomatic  in  immunocompetent  individuals,  but  can  sometimes  produce  transient  conjunctivitis.  CMV  rarely  involves  the  anterior  segment  tissues.  CMV  infection  of  the  iris  has  been  reported  in  a  patient  with  CMV  retinitis.[45]  CMV  has  been  reported  to  be  associated  with  both  epithelial  and/or  stromal  keratitis,  although  both  conditions  are  probably  uncommon.[46]  Corneal  endothelial  deposits  have  been  described  in  about  80%  of  eyes  with  CMV  retinitis.  These  asymptomatic  lesions,  seen  in  up  to  81%  of  cases  of  HIV/AIDS-related  CMV  retinitis  appear  as  linear  or  stellate  lesions  and  form  a  reticular  pattern.  Best  visualized  in  retroillumination,  they  are  commonly  found  in  the  inferior  cornea.  These  deposits  are  known  to  be  composed  of  fibrin  and  macrophages,  with  no  active  CMV  infection.  CMV  has  been  proven,  with  the  help  of  aqueous  humour  analysis  to  be  the  causative  agent  of  endothelitis  and  anterior  uveitis  in  immunocompetent  patients.

Herpes  zoster  ophthalmicus:
Herpes  zoster  ophthalmicus  (HZO)  is  caused  by  varicella  zoster  virus  (VZV)  which  causes  varicella  (chicken  pox)  and  herpes  zoster  (shingles).  Over  90%  of  the  population  develops  clinical  or  serologic  evidence  of  infection  with  VZV  by  adolescence,  and  the  prevalence  is  almost  100%  by  age  60  years.[46]  The  virus  usually  remains  latent  in  sensory  neurons.  Herpes  zoster  eventually  occurs  in  10–20%  of  all  individuals  and  reactivation  in  the  ophthalmic  division  of  the  trigeminal  nerve  gives  rise  to  HZO.  Incidence  of  HZO  is  greater  in  HIV-infected  individuals  than  in  non-infected,  age-adjusted  populations.  Approximately  5–15%  of  HIV-positive  patients  are  co-infected  with  herpes  zoster,  but  only  half  of  these  individuals  are  at  risk  of  ocular  involvement.[47]  It  can  even  be  an  initial  manifestation  of  HIV.  In  immunosuppressed  individuals,  herpes  zoster  is  more  likely  to  be  severe,  prolonged,  and  can  lead  to  viremia,  which  may  result  in  visceral  or  neurologic  infection,  leading  to  increased  morbidity  and  mortality.  It  is  characterized  by  vesiculobullous  rash  over  the  distribution  of  the  ophthalmic  branch  of  the  trigeminal  nerve  and  may  be  associated  with  dendritiform  and  stromal  keratitis,  conjunctivitis,  blepharitis,  uveitis  (with  secondary  glaucoma),  hemorrhagic  hypopyon,[48]  scleritis,  retinitis[49]  or  encephalitis.  Herpes  zoster  presenting  in  any  apparently  healthy  young  individual  (<45  years)  with  these  characteristics  and  without  any  obvious  cause  of  immunosuppression  should  be  investigated  for  HIV.  Tissue  damage  can  be  mediated  through  a  necrotizing  vasculitis.  Diagnosis  of  HZO  is  mainly  clinical.  To  confirm  a  clinical  diagnosis,  however,  various  tests  are  available,  including  virus  cultures,  Tzanck  smears,  polymerase  chain  reaction  (PCR)  techniques  for  VZV  DNA,  fluorescent  antibody  testing,  and  antigen  detection  by  direct  immunofluoresence.
Treatment  of  HZO  in  individuals  with  HIV  disease  requires  aggressive  initial  treatment,  with  intravenous  acyclovir,  followed  by  a  prolonged  course  of  oral  antivirals  as  ''maintenance  therapy,''  to  prevent  recurrence.  The  regime  is  intravenous  acyclovir  (10  mg/kg  of  body  weight  eight-hourly  for  seven  days  followed  by  an  oral  maintenance  regimen  of  800  mg  five  times  a  day  for  at  least  three  to  six  weeks).  [11]  Recently,  oral  Valganciclovir  has  shown  equal  efficacy  as  intravenous  acyclovir.  Early  initiation  of  systemic  anti-viral  therapy  can  reduce  the  duration  of  skin  lesions  and  ocular  complications  by  about  50%.

Viral  keratitis:
VZV  and  herpes  simplex  virus  (HSV)  are  the  most  common  etiologic  agents  of  infectious  keratitis.  Herpetic  keratitis  can  cause  painful  and  often  recurrent  corneal  ulcerations  with  a  characteristic  branching  or  dendritic  pattern  on  slit-lamp  examination.  Epithelial  keratitis  typically  appears  in  conjunction  with  follicular  conjunctivitis[11]  and  vesicular  eyelid  lesions;  stromal  and  interstitial  keratitis  [11]  present  less  frequently.  HSV  keratitis  is  usually  associated  with  corneal  scarring,  iritis  and  raised  intraocular  pressure  and  is  known  to  recur  frequently.  VZV  keratitis  may  be  accompanied  by  herpes  zoster  ophthalmicus  in  65%  of  individuals  with  HZO,  dendritiform  lesions  occur  in  up  to  51%  cases. 

Molluscum  contagiosum:[50]
Molluscum  contagiosum,  caused  by  a  large  DNA  pox  virus,  affects  up  to  5%  of  HIV-infected  patients  and  is  highly  contagious.  It  is  transmitted  by  direct  contact  and  has  an  incubation  period  of  six  to  eight  weeks.[46]  In  immunocompetent  children,  it  is  transmitted  via  fomites,  infected  clothing,  bed  linen,  and  towels.[50]  They  are  usually  fewer  in  number,  smaller  in  size  and  are  found  to  be  unilateral.  In  young  adults,  it  is  typically  transmitted  sexually.  In  HIV-positive  individuals,  such  lesions  can  occur  in  the  eyelid  and  conjunctiva  and  are  characteristically  larger  in  number  and  size,  often  confluent,  bilateral  and  resistant  to  therapy.  Face,  trunk  and  genitalia  are  commonly  affected.  A  distribution  in  the  chin-strap  region  is  common  in  HIV-positive  patients.  The  lash  line  should  be  examined  carefully  in  all  patients  with  chronic  conjunctivitis  so  as  not  to  miss  a  molluscum  lesion.  It  is  characterized  by  pink  or  pearly  white  wart-like  nodules  on  the  skin.  Sections  of  the  lesions  show  large  (20  to  30  microns)  eosinophilic  hyaline  inclusion  bodies  which  displace  the  nuclei  to  the  margin.  These  bodies  are  composed  of  large  numbers  of  virus  particles,  embedded  in  a  protein  matrix.  Rarely,  conjunctival  involvement  in  AIDS  patients  can  also  result  in  nodular  pink  lesions.
Treatment: 
Typically  these  lesions  regress  on  their  own  in  immunocompetent  individuals.  Treatment  options  include  usage  of  topical  agents  like  phenol  and  trichloroacetic  acid  or  serial  applications  of  liquid  nitrogen.  Incision  with  or  without  curettage,  excision,  and  cryotherapy  are  equally  effective.  Despite  treatment,  eyelid  lesions  will  commonly  recur.  Administration  of  HAART  with  restoration  of  immunity  leads  to  complete  resolution  of  disseminated  molluscum  contagiosum  and  limitation  of  infection.

Vasculopathy:
Microvasculopathy  is  the  most  common  ocular  manifestation  of  AIDS,  seen  in  about  40%  to  60%  of  HIV-positive  patients.[7]  Clinically,  it  manifests  as  cotton-wool  spots  located  in  the  posterior  pole  and  may  simulate  small  patches  of  cytomegalovirus  (CMV)  retinitis.  However,  unlike  CMV  retinitis,  cotton-wool  spots  are  not  associated  with  large  amounts  of  haemorrhages,  subtle  iritis,  or  mild  posterior  vitritis.  They  have  more  rounded  borders,  and  are  usually  oriented  along  the  vascular  arcades,  and  represent  focal  areas  of  ischemia  in  the  nerve  fiber  layer.  Most  patients  with  retinal  microvasculopathy  are  asymptomatic.  Treatment  is  not  indicated  in  most  cases.  The  prevalence  of  microvasculopathy  is  inversely  proportional  to  CD4+  count.

Large  vessel  disease:
Large  vessel  occlusions,  including  central  and  branch  retinal  vein  occlusions  and  branch  retinal  artery  occlusions  are  uncommon  and  usually  occur  in  association  with  viral  retinitis,  infiltrative  lymphomatous  optic  neuropathy,[51,52,53]  and  as  isolated  abnormalities.  Usually  visual  prognosis  is  very  poor  once  there  is  central  vein  occlusion.  Frosted  branch  vasculitis  has  been  associated  with  CMV  retinitis  in  AIDS.[54]

Conjunctival  microvasculopathy:[2]
Seventy  to  eighty  per  cent  patients  have  some  form  of  asymptomatic  conjunctival  microvascular  changes.  These  include  segmental  vascular  dilatation  and  narrowing,  microaneurysm  formation,  comma-shaped  vascular  fragment  and  visible  granularity  to  the  flowing  blood  column  (sludging).[2]  Exact  cause  is  not  known.  It  is  postulated  to  be  due  to  increased  plasma  viscosity,  endothelitis  or  immune  complex  deposition.  No  treatment  is  required.

Neoplasms:

Kaposi's  sarcoma  of  the  eyelid  and  the  conjunctiva:
Kaposi's  sarcoma  (KS)  is  a  highly  vascular  mesenchymal  tumour  that  appears  as  multiple  purple-to-red  nodules  on  the  skin  and  mucous  membranes.  It  occurs  in  30%  of  all  AIDS  patients  in  the  US.  In  approximately  10–20%  of  individuals  with  HIV-associated  KS,  the  tumour  involves  the  eyelids,  conjunctiva  and  in  rare  cases,  the  orbit.  Kaposi's  sarcoma  of  the  eyelid  and  conjunctiva  is  rare  in  the  Indian  subcontinent  possibly  due  to  the  rarity  of  the  probable  causative  agent,  human  herpes  virus  8.  The  appearance  of  KS  on  the  eyelids  is  similar  to  the  lesions  elsewhere  on  the  skin.  It  can  mimic  a  chalazion  and  can  be  seen  in  the  upper  or  lower  lids.  Conjunctival  lesions  may  be  seen  in  any  part  of  the  palpebral  or  bulbar  conjunctiva  but  are  usually  more  common  in  the  inferior  fornix.[55]    Kaposi's  sarcoma  in  the  conjunctiva  can  be  mistaken  for  a  subconjunctival  hemorrhage  or  pyogenic  granuloma.  Histologically,  KS  can  resemble  an  angioma,  hemangioma,  lymphangioma  or  granulation  tissue.  It  has  a  complex  arrangement  of  capillary  channels  and  vascular  spaces  (''slits'')  without  endothelium.  Malignant  spindle  cells  are  arranged  around  these  incomplete  vascular  spaces.  The  spindle-shaped  interstitial  cells  are  of  vascular  endothelial  origin,  with  vacuolated  cytoplasm  which  may  demonstrate  mitotic  activity. 
Treatment: 
KS  does  not  invade  the  eye  and  treatment  is  not  necessary  if  it  is  asymptomatic  and  is  cosmetically  acceptable.  The  principal  goal  of  therapy  in  this  population  is  palliation  when  disease  is  disfiguring,  painful,  or  interfering  with  function.  It  may  be  treated  by  cryotherapy,  surgical  excision  (if  the  lesion  is  small),  radiation  and/or  chemotherapy.  Radiation  therapy  is  effective  in  treating  the  eyelid  and  conjunctival  lesions  but  can  lead  to  loss  of  lashes,  irritation,  conjunctivitis,  conjunctival  keratinization,  cicatricial  ectropion  and  retinopathy.  Systemic  agents  are  warranted  for  patients  with  advanced  disease  such  as  extensive  cutaneous  disease,  visceral  disease  or  lymphedema.  Intralesional  vinblastin  or  interferon  alpha  have  known  to  produce  good  results. 

Cutaneous  and  conjunctival  lymphoma:
Non-Hodgkin's  lymphoma  (NHL)  accounts  for  3.5–5%  of  AIDS-defining  illnesses  and  tends  to  be  of  a  higher  grade  of  malignancy  in  HIV  patients  and  can  affect  eyelids  and  conjunctiva.[56]   Clinical  abnormalities  of  the  optic  nerve  in  patient  with  AIDS  may  be  recognized  as  perineuritis,  papilledema,  papillitis,  retrobulbar  neuritis,  and  optic  atrophy.[56]  NHL  should  be  suspected  in  all  HIV  patients  of  any  age  who  have  prominent  vitreous  cells,  with  or  without  subretinal  exudation.  Intraocular  lymphoma  usually  is  seen  with  CD4  cell  counts  of  less  than  50  cells/ml. 
Treatment: 
Radiotherapy  and/or  chemotherapy  such  as  vinblastin.  Interferon  alpha  has  also  been  used  as  part  of  treatment  modality.

Squamous  cell  carcinoma  of  conjunctiva:
SCC  is  one  of  the  commonest  neoplasm  associated  with  HIV.[57]  The  eyelid  and  conjunctiva  is  seldom  a  site  of  initial  presentation  in  the  developed  world  though  they  can  be  the  first  presenting  sign  of  AIDS  in  up  to  50%  of  African  patients  though  it  is  not  as  common  in  the  Indian  population.[58,59,60]  The  exact  aetiological  role  of  HIV  in  ocular  surface  squamous  cell  neoplasia  (OSSN)  in  Africa  remains  unclear.  Important  co-factors  in  HIV  associated  OSSN  may  be  UV-light  induced  DNA  damage  and  HPV-infection.  Sun-light  related  mutations  of  p53  -  a  protein  that  has  a  crucial  role  in  tumour  suppression  and  cell-cycle  control  -  have  been  identified  with  high  frequency  in  OSSN  in  HIV  positive  patients.  The  prevalence  of  HPV  in  Africa  is  not  very  different  from  South-East-Asia  or  Europe  and  newer  studies  found  a  rather  weak  association  of  HPV  with  OSSN.  Most  commonly  noted  clinical  characteristics  of  conjunctival  SCC  are  corneal  overriding  (90%),  fast  growth  rates  (with  a  rate  of  1mm  in  83%),  tumours  larger  than  1  cm  (17%),  changes  in  conjunctival  colour  (66%),  and  nasal  locations  (66%).  When  the  tumour  is  found  at  the  limbus,  gonioscopy  has  to  be  performed  to  rule  out  intraocular  extension.
Treatment:
  Wide  excision  with  frozen  section  monitoring  of  the  margins.  HAART  has  been  known  to  cause  complete  regression  of  invasive  conjunctival  SCC  in  an  HIV-positive  patient,  which  raises  the  possibility  of  antiviral  therapy  from  topical  interferon[61]  as  an  alternative  to  radical  surgery.[62]

Other  manifestations:

Keratoconjunctivitis  sicca  (KCS):[47]
Dry  eye  occurs  in  20–38.8%  of  HIV-positive  hosts  in  the  later  stages  of  AIDS.[47]  It  is  thought  to  be  due  to  lymphocytic  infiltration  of  the  lacrimal  gland.[63,64]  Etiology  is  multifactorial.  The  virus  is  also  postulated  to  play  a  significant  role  in  spontaneous  corneal  thinning  and  perforation  which  is  observed  in  some  infected  patients.  [37,65,66]  Contrary  to  its  effect  on  many  other  ocular  HIV/AIDS-related  diseases,  HAART  has  not  played  a  part  in  significantly  reducing  the  prevalence  of  KCS.[47]
Management  options  include  artificial  tears,  long-acting  lubricants  and  punctal  occlusion  in  severe  cases.

Conjunctivitis:[2]
Non-specific,  culture-negative  conjunctivitis  has  been  reported  to  be  seen  in  less  than  1%  of  patients  with  HIV.  Rarely  cytomegalovirus  or  cryptococcus  can  be  the  causative  organism.  Grams  stain  and  culture  need  to  be  done  before  labeling  it  as  non-infective.  Biopsy  is  indicated  in  unresponsive  cases.

Trichomegaly:[2,67]
Acquired  trichomegaly  or  hypertrichosis  have  been  described,  especially  in  the  late  stages.  Exact  cause  is  not  known  although  drug  toxicity[67],  elevated  viral  load  have  been  suggested  to  play  a  role.  It  has  to  be  treated  if  annoying  or  if  cosmetically  unacceptable.

Atopic  Dermatitis  &  Blepharitis:  [46]
Atopic  dermatitis  has  a  prevalence  of  approximately  10%  in  the  general  population  and  can  be  the  first  ocular  manifestation  in  some  individuals  after  HIV  infection.[46]  Treatment  of  atopic  eyelid  disease  in  both  HIV-infected  and  HIV-negative  individuals  consists  of  topical  corticosteroids.

Iatrogenic  and  post-treatment  manifestations:

Immune  Recovery  Uveitis:
The  introduction  of  HAART  brought  with  it  the  new  ophthalmic  problem  of  immune  recovery  uveitis  (IRU),  which  can  be  devastating  for  patients  whose  health  has  otherwise  improved,  because  it  can  result  in  vision  loss.  It  is  well  accepted  that  IRU  is  caused  by  a  response  to  CMV  antigens,  which  is  made  possible  by  immune  recovery.  The  same  phenomenon  can  occur  in  patients  with  other  intraocular  infections,  such  as  toxoplasmosis  or  tuberculosis.  The  reported  incidence  of  IRU  has  varied  from  0.1  to  0.8/PY  of  follow-up.[68]  Risk  factors  for  IRU  include  larger  lesions  and  previous  use  of  cidofovir,  presumably  because  it  also  is  associated  with  intraocular  inflammation.[69]  There  may  be  immunologic  factors  unique  to  those  in  whom  IRU  develops  that  explain  its  occurrence  in  only  a  subset  of  patients;  this  issue  is  under  study,  but  it  is  not  yet  possible  to  identify  at-risk  patients  on  the  basis  of  laboratory  tests  of  immune  function.  IRU  generally  is  recognized  by  the  presence  of  complications  of  inflammation,  including  anterior  chamber  or  vitreous  reaction,  panuveitis  with  hypopon,  optic  disk  and  cystoid  macular  edema,  epiretinal  membrane  formation,  cataract,  vitreomacular  traction  syndrome,  and  proliferative  vitreoretinopathy.  Treatment  of  IRU-associated  macular  edema  has  been  difficult.  Treatment  with  corticosteroids  (subtenon  or  systemic  or  intravitreal)  is  effective  in  controlling  inflammation  and  improving  vision  in  some  cases.  However,  vitrectomy  surgery  may  be  required  in  patients  with  vitreomacular  traction  syndrome,  epiretinal  membrane  formation,  cataract,  and  proliferative  vitreoretinopathy. 

Retinal  Detachment:
In  the  pre-HAART  era,  retinal  detachments  occurred  in  more  than  one-third  of  patients  with  CMV  retinitis  who  survived  one  year  or  longer.  Vitrectomy  with  silicone  oil  tamponade  became  the  standard  method  for  repair  of  these  detachments.  Since  removal  of  silicone  oil  is  difficult  in  these  patients,  it  is  preferable  to  use  5000  CST  oil.  However,  with  the  increasing  longivity  of  these  patients  due  to  use  of  HAART  treatment  this  may  become  an  issue  in  the  future.  In  the  western  countries,  the  risk  of  detachment  is  substantially  less  among  patients  receiving  HAART,[31]  which  has  been  attributed  to  better  control  of  infection,  resulting  in  smaller,  inactive  lesions,  and  therefore  better  healed  and  more  adherent  scars.  However,  in  our  series  we  found  an  increase  in  incidence  of  retinal  detachment  in  patients  on  HAART,  may  be  due  to  a  higher  incidence  of  IRU  and  also  larger  areas  of  CMV  retinitis  which  was  untreated  prior  to  starting  the  HAART.  In  eyes  with  PORN  and  ARN,  the  extent  of  retinal  necrosis  is  more  extensive  and  the  surgical  results  are  very  disappointing.  Where  feasible,  the  principles  of  surgery  remain  the  same.

Drug-induced  uveitis:
Another  group  of  new  diseases  has  been  attributed  to  the  toxic  effects  of  drugs,  i.e.  of  Rifabutin[70]  and  Cidofovir[71].  In  both  instances,  a  predominantly  anterior  form  of  uveitis  develops,  which  is  characterized  by  a  discrepancy  between  clinical  symptoms  and  morphological  changes;  the  former  condition  is  distinguished  by  severe  pain,  and  the  latter  by  marked  inflammation.

Stevens-Johnson  syndrome  (SJS):[46]
HIV-infected  individuals  are  frequently  exposed  to  many  medications,  especially  drugs  such  as  nevirapine,  which  are  capable  of  causing  hypersensitivity  or  toxic  reactions.  Altered  cell-mediated  immunity  may  also  lead  to  increased  risk  of  SJS  as  a  response  to  infectious  agents  as  well.  Associated  dry  eye  may  aggravate  the  problems  associated  with  SJS  in  HIV-infected  individuals. 

Corneal  phospholipidoses:[72]
Vortex  keratopathy  or  corneal  phospholipidosis  can  be  caused  by  antivirals  such  as  ganciclovir,  acyclovir  or  atovaquone,  a  drug  used  in  the  treatment  of  toxoplasmosis.

Summary:
Ocular  opportunistic  infections  are  becoming  much  less  common  in  the  era  of  HAART  but  they  still  remain  as  one  of  the  commonest  ocular  complications  of  AIDS  in  the  developing  countries  like  India  unlike  the  western  world.  HAART  has  been  shown  to  cause  regression  of  CMV  retinitis,  increase  time  to  relapse  of  CMV  retinitis,  reduce  the  incidence  of  CMV-related  retinal  detachments,  and  prolong  patient  survival.  Anterior  segment  manifestations  in  the  eye  in  HIV-infected  individuals  are  varied.  They  can  affect  the  quality  of  life  which  ultimately  hampers  the  rehabilitation  of  the  individual  which  is  the  ultimate  goal.  Multiple  pathogens  can  be  found  in  the  same  individual.  Patients  on  HAART  can  develop  severe  inflammatory  reaction  due  to  immune  recovery  phenomenon  which  can  cause  severe  ocular  morbidity.  Hence  it  is  important  that  ophthalmologists  should  be  aware  of  this  emerging  new  phenomenon  so  that  it  is  managed  appropriately.

Expert  Commentary:
The  clinical  presentation  with  ocular  complications  of  HIV  is  changing  in  the  current  era  of  HAART.  Due  to  the  impact  of  HAART  which  results  in  the  increase  of  the  CD4  counts,  there  has  been  a  decrease  in  the  incidence  of  ocular  opportunistic  infections.  However,  there  has  also  been  recognition  of  new  clinical  presentations/syndromes  in  the  form  of  immune  recovery  uveitis  which  is  now  one  of  the  leading  causes  of  severe  visual  loss  in  patients  with  HIV  and  eye  disease.  Inspite  of  the  avability  of  HAART,  the  issues  still  remain  grim  in  the  developing  countries  where  CMV  retinitis  is  still  the  commonest  opportunistic  infection  in  patients  with  AIDS.  Also  tuberculosis  is  on  the  rise  in  patients  with  HAART  and  one  has  to  be  careful  and  vigilant  for  their  ocular  involvement  as  well.  Also  due  to  the  immune  reconstitution  because  of  HAART,  mixed  clinical  presentations  of  multiple  infections  are  now  being  seen  more  commonly.  At  the  same  time,  ocular  involvement  in  patients  with  AIDS  has  resulted  in  a  greater  understanding  of  several  associated  disorders  and  treatments.  For  example,  anti-CMV  medications  are  now  used  to  treat  other  necrotizing  herpetic  retinopathies,  such  as  ARN  syndrome,  and  oral  valganciclovir  is  used  as  prophylaxis  against  CMV  end-organ  disease  in  transplant  patients.

Five  Year  View:
Opportunistic  infections  occurring  in  the  eyes  with  patients  infected  with  HIV  will  remain  an  important  health  problem  for  many  decades  to  come.  Though  there  has  been  a  decline  in  these  cases  in  the  Western  world,  the  majority  of  new  cases  will  occur  in  the  developing  world.  This  is  all  the  more  important  since  issues  like  cost  and  access  to  care  will  be  of  major  concern  in  these  developing  nations.  The  affordable  and  widespread  avability  of  HAART  remains  to  be  an  issue  there.  For  these  reasons,  continued  attention  to  HIV-related  eye  disease  by  the  medical  community  is  critical,  for  those  already  affected,  and  for  the  millions  still  at  risk.  CMV  retinitis  remains  the  leading  cause  of  vision  loss  in  HIV  positive  individuals.  However,  a  still  better  understanding  of  CMV  retinitis  is  needed,  especially  with  regard  to  risk  factors  for  its  development  and  recurrence.  Additional  studies  of  CMV  immunity  may  lead  to  tests  that  are  useful  for  predicting  those  at  highest  risk.  Better  long-term  strategies  for  the  management  of  CMV  retinitis  and  its  complications  keeping  in  mind  the  situation  in  the  developing  world  are  required.  Impact  of  HAART  not  only  on  CMV  retinitis  but  also  on  other  opportunistic  eye  diseases  needs  to  be  studied.  The  causes  of  loss  of  vision  in  the  absence  of  clinical  lesions  (abnormal  colour  vision,  reduced  contrast  sensitivity,  and  visual  field  changes)  should  be  explored  further.  Similar  studies  will  ultimately  help  improve  the  quality  of  life  for  people  with  HIV  disease. 

Key  Issues:

References:
1.  Sudarshan  S,  Biswas  J.  Introduction  and  immunopathogenesis  of  AIDS  and  Anterior  segment  manifestation  of  HIV/AIDS.  Ind  J  Ophthalmol.  56,  357-62  (2008).**
(Which  has  summarized  various  anterior  segment  manifestation  of  HIV/AIDS)
2.  Kestelyn  PG,  Cunningham  Jr.  ET.  HIV/AIDS  and  blindness.  Bull  World  Health  Organ.  79,  208-213  (2001). 
3.  Holland  GN.  Acquired  immunodeficiency  syndrome  and  ophthalmology:  the  first  decade.  Am  J  Ophthalmol,  114,  86–95  (1992).*
4.  Vrabec  TR.  Posterior  segment  manifestations  of  HIV/AIDS.  Survey  of  Ophthalmology  49,  131-157  (2004). 
5.  Goldberg  DE,  Smithen  LM,  Angelilli  A,  Freeman  WR.  HIV-associated  retinopathy  in  the  HAART  era.  :  Retina,  Jul-Aug;25(5):633-49  (2005).
6.  Mesarić  B,  Lisić  M,  Kniewald  T,  Ugrinović  N,  Begovac  J.  Ocular  manifestations  in  patients  with  human  immunodeficiency  virus  infection  before  and  after  the  introduction  of  highly  active  antiretroviral  therapy.  Lijec  Vjesn.  May-Jun;127(5-6):123-8  (2005).
7.  Jabs  DA.  Ocular  manifestations  of  HIV  infection.  Trans  Am  Ophthalmol  Soc.  93,  623-683  (1995). 
8.  Banker  AS  and  Patel  A.  Effect  Of  Combination  Antiretroviral  Therapy  on  Cytomegalovirus  Retinitis.  Ind  J  Opth.  50,  29-33  (2002).
9.  Holbrook  JT,  Jabs  DA,  Weinberg  DV,  et  al.  Visual  loss  in  patients  with  cytomegalovirus  retinitis  and  acquired  immunodeficiency  syndrome  before  widespread  availability  of  highly  active  antiretiroviral  therapy.  Arch  Ophthalmol.  121,  99-107  (2003). 
10.  Biswas  J,  Madhavan  HN,  George  AE,  Kumarasamy  N,  Solomon  S.  Ocular  lesions  associated  with  HIV  infection  in  India:  A  series  of  100  consecutive  patients  evaluated  at  a  referral  center.  Am  J  Ophthalmol.  129  (1),  9-15  (2000). 
11.  Biswas  J,  Fogla  R,  Gopal  L,  Narayana  KM,  Banker  AS,  Kumarsamy  N,  Madhavan  HN.    Current  Approaches  to  Diagnosis  and  Management  of  Ocular  Lesions  in  Human  Immunodeficiency  Virus  Positive  patients.  Ind  J  Ophth.  50,  83-96  (2002).
12.  Kuppermann  BD,  Petty  JG,  Richman  DD,  et  al.  Correlation  between  CD4+  counts  and  prevalence  of  cytomegalovirus  retinitis  and  human  immunodeficiency  virus-related  noninfectious  retinal  vasculopathy  in  patients  with  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Am  J  Ophthalmol.115,  575-582  (1993). 
13.  Baldassano  VF,  Dunn  JP,  Feinberg  J,  et  al.  Cytomegalovirus  retinitis  and  low  CD  4+  T-lymphocyte  counts.  N  Engl  J  Med.  333:670  (1995). 
14.  Cassoux  N,  Bodaghi  B,  Lautier-Frau  M,  et  al.  Current  status  of  retinal  detachment  in  AIDS  patients.  J  Fr  Ophtalmol.  23,  1031-1034  (2000). 
15.  Freeman  WR,  Quiceno  JI,  Crapotta  JA,  Listhaus  A,  Munguia  D,  Aguilar  MF.  Surgical  repair  of  rhegmatogenous  retinal  detachment  in  immunosuppressed  patients  with  cytomegalovirus  retinitis.  Ophthalmology  99,  466-74  (1992).     
16.  Reed  JB,  Schwab  IR,  Gordon  J,  Morse  LS.  Regression  of  cytomegalovirus  retinitis  associated  with  protease-inhibitor  treatment  in  patients  with  AIDS.  Am  J  Ophthalmol.  124,  199-205  (1997). 
17.  Holland  GN.  Discussion  of  MacDonald  JC,  Karavellas  MP,  Torriani  FJ,  et  al  (Highly  active  antiretroviral  therapy-related  immune  recovery  in  AIDS  patients  with  cytomegalovirus  retinitis).  Ophthalmology.  107:877–883  (2000). 
18.  Ormerod  LD,  Larkin  JA,  Margo  CA,  et  al.  Rapidly  progressive  herpetic  retinal  necrosis:  a  blinding  disease  characteristic  of  advanced  AIDS.  Clin  Infect  Dis,  26,  34-45  (1998). 
19.  Cano-Parra  JL,  Diaz-LLopis  ML,  Cordoba  JL,  Gobernado  ML,  Navea  AL,  Menezo  JL.  Acute  iridocyclitis  in  a  patient  with  AIDS  diagnosed  as  toxoplasmosis  by  PCR.  Ocul  Immunol  Inflamm  8,  127-30  (2000).
20.  Freeman  WR,  Gross  JG,  Labelle  J,  et  al.  Pneumocystis  carinii  choroidopathy.  A  new  clinical  entity.  Arch  Ophthalmol.107,  863-867  (1989). 
21.  Shami  MJ,  Freeman  W,  Friedberg  D,  et  al.  A  multicenter  study  of  pneumocystis  choroidopathy.  Am  J  Ophthalmol.112,  15-22  (1991).
22.  Helm  CJ,  Holland  GN.  Ocular  tuberculosis.  Surv  Ophthalmol  38,  229-56  (1993). 
23.  Babu  RB,  Sudharshan  S,  Kumarasamy  N,  Therese  KL,  Biswas  J.  Ocular  tuberculosis  in  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Am  J  Ophthalmol  142,  413-8  (2006). 
24.  Bouza  E,  Merino  P,  Munoz  P,  Sanchez-Carrillo  C,  Yopez  J,  Cortιs  C.  Ocular  tuberculosis:  A  prospective  study  in  a  general  hospital.  Medicine  (Baltimore)  76,  53-61  (1997). 
25.  Jennings  A,  Bilous  M,  Asimakis  P,  Maloof  AJ.  Mycobacterium  tuberculosis  presenting  as  chronic  red  eye.  Cornea  25,  1118-20  (2006). 
26.  Singal  A,  Aggarwal  P,  Pandhi  D,  Rohatgi  J.  Cutaneous  tuberculosis  and  phlyctenular  keratoconjunctivitis:  A  forgotten  association.  Indian  J  Dermatol  Venereol  Leprol  72,  290-2  (2006). 
27.  Dinning  WJ,  Marston  S.  Cutaneous  and  ocular  tuberculosis:  A  review.  J  Royal  Soc  Med  78,  576-81  (1985). 
28.  Muccioli  C,  Belfort  Junior  R,  Neves  R,  Rao  N.  Limbal  and  choroidal  Cryptococcus  infection  in  the  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Am  J  Ophthalmol  120,  539-40  (1995). 
29.  Garelick  JM,  Khodabakhsh  AJ,  Lopez  Y,  Bamji  M,  Lister  M.  Scleral  ulceration  caused  by  cryptococcus  albidus  in  a  patient  with  acquired  immune  deficiency  syndrome.  Cornea  23,  730-1  (2004). 
30.  Acharya  NR,  Cunningham  ET  Jr.  Corneal,  anterior  segment,  and  adnexal  manifestations  of  human  immunodeficiency  virus.  Int  Ophthalmol  Clin  38,  161-77  (1998).
31.  Jabs  DA,  van  Natta  ML,  Thorne  JE,  et  al.  Course  of  cytomegalovirus  retinitis  in  the  era  of  highly  active  antiretroviral  therapy:  2  (Second  eye  involvement  and  retinal  detachment).  Ophthalmology.  111:2232–22399,  (2004).
32.  McLeish  WM,  Pulido  JS,  Holland  S,  Culbertson  WW,  Winward  K.  The  ocular  manifestations  of  syphilis  in  the  human  immunodeficiency  virus  type  1-infected  host.  Ophthalmology  97,  196-203  (1990). 
33.  Becerra  LI,  Ksiazek  SM,  Savino  PJ,  Marcus  DK,  Buckley  RM,  Sergott  RC,  et  al  .  Syphilitic  uveitis  in  human  immunodeficiency  virus-infected  and  non  infected  patients.  Ophthalmology  96,  1727-30  (1989). 
34.  Musher  DM,  Hamill  RJ,  Baughn  RE.  Effect  of  human  immunodeficiency  virus  (HIV)  infection  on  the  course  of  syphilis  and  on  the  response  to  treatment.  Ann  Intern  Med  113,  872-81  (1990). 
35.  Rosberger  DF,  Heinemann  MH,  Friedberg  DN,  Holland  GN,  Uveitis  associated  with  human  immunodeficiency  virus  infection.  Am  J  Ophthalmol  125,  301-5  (1998). 
36.  Moloney  G,  Branley  M,  Kotsiou  G,  Rhodes  D.  Syphilis  presenting  as  scleritis  in  an  HIV-positive  man  undergoing  immune  reconstitution.  Clin  Experiment  Ophthalmol  32,  526-8  (2004).
37.  Moraes  HV  Jr.  Ocular  manifestations  of  HIV-AIDS.  Curr  Opin  Ophthalmol  13,  397-403  (2002). 
38.  Aristimuno  B,  Nirankari  VS,  Hemady  RK,  Rodrigues  MM.  Spontaneous  ulcerative  keratitis  in  immunocompromised  patients.  Am  J  Ophthalmol  115,  202-8  (1993). 
39.  Hansen  B,  Kronborg  G.  Acanthamoeba  keratitis  in  a  non-contact  lens  wearer  with  human  immunodeficiency  virus.  Scand  J  Infect  Dis  35,  207-9  (2003). 
40.  Tandon  R,  Vajpayee  RB,  Gupta  V,  Vajpayee  M,  Satpathy  G,  Dada  T.  Polymicrobial  keratitis  in  an  HIV-positive  patient.  Indian  J  Ophthalmol  51,  87-8  (2003). 
41.  Kestelyn  PG,  Cunningham  ET  Jr.  HIV-AIDS  and  blindness.  Bull  World  Health  Organ  79,  208-13  (2001). 
42.  Friedberg  DN,  Stenson  SM,  Orenstein  JM,  Tierno  PM,  Charles  NC.  Microsporidial  keratoconjunctivitis  in  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Arch  Ophthalmol  108,  504-8  (1990). 
43.  Lowder  CY,  McMahon  JT,  Meisler  DM,  Dodds  EM,  Calabrese  LH,  Didier  ES,  et  al  .  Microsporidial  keratoconjunctivitis  caused  by  septata  intestinalis  in  a  patient  with  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Am  J  Ophthalmol  121,  715-7  (1996). 
44.  Benson  CA,  Kaplan  JE,  Masur  H,  Pau  A,  Holmes  KK;  CDC;  et  al.  Treating  opportunistic  infections  among  HIV-infected  adults  and  adolescents:  Recommendations  from  CDC,  the  National  Institutes  of  Health,  and  the  HIV  Medicine  Association.  MMWR  Recomm  Rep  53,  1-112  (2004). 
45.  Cheng  L,  Rao  NA,  Keefe  KS,  Avila  CP  Jr,  Macdonald  JC,  Freeman  WR.  Cytomegalovirus  iritis.  Ophthalmic  Surg  Lasers  29:930-2  (1998).
46.  Jeng  BH,  Holland  GN,  Lowder  CY,  Deegan  WF  3rd,  Raizman  MB,  Meisler  DM.  Anterior  segment  and  external  ocular  disorders  associated  with  human  immunodeficiency  virus  disease.  Surv  Ophthalmol  52,  329-68  (2007).
47.  Liesegang  TJ.  Varicella-zoster  virus  eye  disease.  Cornea  18,  511-31  (1999). 
48.  Adnexal  and  anterior  segment  manifestations  of  HIV-AIDS.  Int  Ophthalmol  Clin  47,  15-32  (2007). 
49.  Biswas  J,  Samanta  TK,  Madhavan  HN,  Kumarasamy  N,  Solomon  S.  Acute  panuveitis  with  haemorrhagic  hypopyon  as  a  presenting  feature  of  acquired  immunodeficiency  syndrome  (AIDS).  Indian  J  Ophthalmol  48,  311-2  (2000). 
50.  Sellitti  TP,  Huang  AJ,  Schiffman  J,  Davis  JL.  Association  of  herpes  zoster  ophthalmicus  with  acquired  immunodeficiency  syndrome  and  acute  retinal  necrosis.  Am  J  Ophthalmol  116,  297-301  (1993).
51.  Pannell  RS,  Fleming  DM,  Cross  KW.  The  incidence  of  molluscum  contagiosum,  scabies  and  lichen  planus.  Epidemiol  Infect  133:985-91(2005).
52.  Conway  MD,  Tong  P,  Olk  RJ.  Branch  retinal  artery  occlusion  (BRAO)  combined  with  branch  retinal  vein  occlusion  (BRVO)  and  optic  disc  neovascularization  associated  with  HIV  and  CMV  retinitis.  Int.  Ophthalmol.  19,  249-252  (1995). 
53.  Friedman  SM,  Margo  CE.  Bilateral  central  retinal  vein  occlusions  in  a  patient  with  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Clinico-pathologic  correlations.  Arch  Ophthalmol.  113,  1184-1188  (1995). 
54.  Park  KL,  Marx  JL,  Lopez  PF,  Rao  NA.  Noninfectious  branch  retinal  vein  occlusion  in  HIV-positive  patients.  Retina.  17,  162-164  (1997). 
55.  Mansour  AM,  Li  HK.  Frosted  retinal  periphlebitis  in  the  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Ophthalmologica.  207,  182-186  (1993). 
56.  Corti  M,  Solari  R,  de  Carolis  L,  Corraro  R.  Eye  involvement  in  AIDS-related  Kaposi  sarcoma.  Enferm  Infect  Microbiol  Clin  19,  3-6  (2001). 
57.  Mansour  AM.  Neuro-ophthalmic  findings  in  acquired  immunodeficiency  syndrome.  J  Clin  Neuroophthalmol.  10,  167-174  (1990). 
58.  Guech  energy  et.  al  Elevated  risk  for  squamous  cell  carcinoma  among  the  adults  with  AIDS  in  US.  Int.  J.  Cancer  Jun.  1,  122,9110  2590-3  (2008).
59.  Muccioli  C.  Belfort  R,  Burnier  M,  Rao  N.  Squamous  cell  carcinoma  of  the  conjunctiva  in  a  patient  with  the  acquired  immune  deficiency  syndrome.  Am  J  Ophthalmol  121:94-6  (1996).
60.  Fogla  R,  Biswas  J,  Krishnakumar  S,  Madhavan  HN,  Kumarasamy  N,  Solomon  S.  Squamous  cell  carcinoma  of  the  conjunctiva  as  initial  presenting  sign  in  a  patient  with  acquired  immunodeficiency  syndrome  (AIDS)  due  to  human  immunodeficiency  virus  type-2.  Eye  14:246-7  (2000).
61.  Porges  Y,  Groisman  GM.  Prevalence  of  HIV  with  conjunctival  squamous  cell  neoplasia  in  an  African  provincial  hospital.  Cornea  22:1-4  (2003).
62.  Amber  struges.  Topical  interferon  or  surgical  excision  for  the  primary  management  of  primary  ocular  surface  neoplasia,  Opthalmology  Aug  115-8,  1297-1302  (2008).
63.  Holkar  S,  Mudhar  HS,  Jain  A,  Gupta  M,  Rogstad  KE,  Parsons  MA,  et  al  .  Regression  of  invasive  conjunctival  Squamous  carcinoma  in  an  HIV-positive  patient  on  antiretroviral  therapy.  Int  J  STD  AIDS  16:782-3  (2005).
64.  Ormerod  LD,  Dailey  JP.  Ocular  manifestations  of  cat-scratch  disease.  Curr  Opin  Ophthalmol  10:209-16  (1999).
65.  Matui  R,  Nussenblatt  R,  de  Smet  MD.  Prevalance  of  tear  hyposecretion  and  vitamin  A  deficiency  in  patients  with  AIDS.  Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  35:1308  (1994).
66.  Akpek  EK,  Haddad  RS,  Winkelstein  JA,  Gottsch  JD.  Bilateral  consecutive  central  corneal  perforations  associated  with  hypogammaglobulinemia.  Ophthalmology  107:123-6  (2000).
67.  Raina  UK,  Sharma  V,  Jain  S,  Arora  R,  Mehta  DK.  Peripheral  corneal  thinning  and  silent  corneal  perforation  in  an  HIV  seropositive  case.  Acta  Ophthalmol  Scand.  82:246-7  (2004).
68.  Graham  DA,  Sires  BS.  Acquired  trichomegaly  associated  with  acquired  immunodeficiency  syndrome.  Arch  Ophthalmol  115:557-8  (1997).
69.  Kuppermann  BD,  Holland  GN.  Immune  recovery  uveitis.  Am  J  Ophthalmol.130,  103–106  (2000).   
70.  Kempen  JH,  Min  YI,  Freeman  WR,  et  al.  Risk  of  immune  recovery  uveitis  in  patients  with  AIDS  and  cytomegalovirus  retinitis.  Ophthalmology  113,  684–694  (2006). 
71.  Tseng  AL,  Walmsley.  Rifabutin-associated  uveitis.  Ann  Pharmacother  29:1149-55  (1995).
72.  Davis  JL,  Taskintuna  I,  Freeman  WR,  Weinberg  DV,  Feuer  WJ,  Leonard  RE.  Iritis  and  hypotony  after  treatment  with  intravenous  cidofovir  for  cytomegalovirus  retinitis.  Arch  Ophthalmol  115:733-7  (1997).
73.  Kestelyn  PG,  Cunningham  ET  Jr.  HIV-AIDS  and  blindness.  Bull  World  Health  Organ  79:208-13  (2001).
Website  Referances:
101.  UNAIDS.  AIDS  epidemic  update  :  December  2007.  http://data.  unaids.  org/pub/EPISlides/2007/2007_epiupdate_en.  pdf  .**
Which  summarizes  the  global  trends  changing  for  HIV  /  AIDS.  Incidence  in  India  and  Sub  Saharan  Africa  has  been  increasing  whch  was  under  estimated.
102.  AAO  Statement,  “Minimizing  Transmission  of  Bloodborne  Pathogens  and  Surface  Infectious  Agents  in  Ophthalmic  Offices  and  Operating  Rooms”  http://aao.  org/education/statements**
 which  summarizes  universal  precautions,  identifies  resources  for  management  of  occupation  exposure,  and  provides  a  list  of  relevant  publications.  103.  Rathinam  SR,  Lalitha  P.  Paradoxical  worsening  of  ocular  tuberculosis  in  HIV  patients  after  antiretroviral  therapy.  Eye  advance  online  publication.  1  December  2006. 
*  =  of  interest
**  =  of  considerable  interest